Estratégias adicionais para o controle da COVID-19, uma janela perdida

Sumário

1. Introdução

2. A vitamina D como importante fator de prevenção

3. Tratamentos off label contra a COVID

3.1 Sobre a polêmica do uso de cloroquina e hidroxicloroquina

3.2 Sobre o uso da ivermectina

3.3 Sobre o uso da própolis

4. A questão dos estudos observacionais versus estudos randomizados

5. Conclusão

REFERÊNCIAS

1. Introdução

Por se tratar de uma doença nova, durante a pandemia não havia drogas para o tratamento da COVID-19, por isso medicamentos reposicionados (não projetados para a doença) passaram a ser utilizados na tentativa de evitar o aumento de óbitos, à medida que os doentes chegavam aos hospitais. Isso era especialmente necessário em um contexto no qual ainda não havia vacinas, pois ainda estavam sendo desenvolvidas.

Os médicos não negavam tratamento argumentando que não havia estudos randomizados que comprovassem a eficácia das medicações utilizadas. No entanto, ao longo de 2020, no auge da pandemia, surgiu um embate “científico” que contribuiu para algo assim. Houve um movimento midiático intenso contra determinados medicamentos reposicionados que estavam sendo utilizados por médicos em pacientes durante os sintomas iniciais da COVID.

O fato, porém, é que se a pessoa piorasse e fosse internada, no hospital determinados medicamentos reposicionados seriam utilizados. Essa prática de utilizar drogas criadas para uma patologia e aplicar em outra, não prevista na bula, é também chamada de tratamento off-label, algo comum na medicina. Por exemplo, descobriu-se que o betabloqueador atenolol para hipertensão e angina no peito também ajuda em crises de ansiedade que afetam o desempenho estudantil (PHARMACY TIMES, 2016).

Naturalmente, o ideal é que, antes de um eventual tratamento, cuide-se primeiro da prevenção (profilaxia). Essa prevenção está diretamente ligada ao sistema imunológico da pessoa, que precisa ser eficiente para destruir os vírus invasores. Após a aplicação de uma vacina é o sistema imunológico que combaterá os vírus. A vacina apenas “orienta” o sistema imunológico a como fazer isso de maneira mais rápida (VILANOVA, 2020).

Determinadas substâncias foram apontadas por médicos e alguns artigos científicos com tendo potencial efeito preventivo contra a COVID-19 ou amenização de seus sintomas em caso de infecção. Até um tipo de própolis de abelha entrou nesse rol promissor de combate à doença. No entanto, isso também foi desestimulado, omitido ou considerado de pouca importância pela imprensa em geral. Para compreender o impulso motivador dessa postura, sugere-se a leitura do artigo “A ciência incentiva o debate, não o proíbe”.

O que será comentado adiante é meramente exemplificativo, pois outras substâncias foram mencionadas no decorrer da pandemia, com graus variados de discussão pública ou acadêmica.

2. A vitamina D como importante fator de prevenção

Conforme se infere da literatura científica, a substância talvez mais importante para o fortalecimento do sistema imunológico é a vitamina D. A forma natural de se obtê-la é expondo o corpo à luz solar, para que a pele produza colecalciferol ou vitamina D3, que será armazenada no fígado na forma de 25-hidroxivitamina D (25(OH)D), também chamada de calcidiol ou calcifediol (INN). Há também a vitamina D2 ou ergocalciferol, presente em algumas plantas e fungos, mas, diferente do colecalciferol, não se converte facilmente em calcidiol. A concentração de calcidiol no sangue, geralmente expressa em nanogramas por mililitro (ng/mL), é a melhor medição para se determinar os níveis de vitamina D de uma pessoa (ALVES et al., 2013).

Na realidade, a vitamina D é um hormônio, que está presente em quase todas as células e tecidos, sendo responsável pelas mais variadas funções celulares e também pelo metabolismo ósseo, motivo por que é indicada para prevenir osteoporose em idosos. Já se sabia que a contribuição da vitamina D para a função imunológica abrange inclusive as doenças respiratórias, razão pela qual, no início da pandemia, ela foi de pronto considerada uma provável estratégia eficaz contra a COVID-19, possibilidade que foi sendo confirmada em estudos posteriores. (MARTINEAU; FOROUHI, 2020; GIRALDO et al., 2018; ZHOU et al., 2019; BERGMAN, 2020; BIESALSKI, 2020; DAVIDSON, 2020; MERCOLA et al., 2020; KUMAR et al., 2020; MOHAN et al., 2020; MELMED, 2020; CORPAS et al., 2021; MARTENS et al., 2021).

Infere-se de vários estudos científicos que há anos o mundo vive uma pandemia silenciosa de carência de vitamina D, podendo chegar em algumas populações a mais de 50% das pessoas sem os níveis mínimos necessários. Não é preciso um artigo científico com duplo-cego revisado por pares para concluir que tal situação é um fator catalisador para que as doenças se manifestem com mais força, e com a síndrome respiratória causada pelo coronavírus não seria diferente.

Em relação à COVID-19, a meta-análise de Borsche et al., (2021) indicou que quanto menores os níveis de vitamina D maior o risco de óbito por COVID-19, com possibilidade teórica de risco zero em níveis permanentes na ordem de 50 ng/mL. Em geral, a concentração considerada normal é entre 30 e 80 ng/mL. Acima de 100 ng/mL considera-se tóxica. (HOLICK, 2008; BUNYARATAVEJ, 2015; PEÇANHA, 2019; BIESALSKI, 2020; MARTINEAU; FOROUHI, 2020; VILLASIS-KEEVER et al., 2022; DÍEZ, 2022).

Considerando, então, que já está cientificamente demonstrado que a vitamina D contribui para o fortalecimento do sistema imunológico, até mesmo contra a COVID-19, aumentar de modo seguro os níveis de vitamina D poderia ter sido a principal estratégia de prevenção. No entanto, essa não foi a decisão dos gestores sanitários, que preferiram esperar quase um ano e apostar tudo em vacinas experimentais.

Sim, experimentais, conforme admitido pela própria ANVISA no art. 3º da Resolução nº 475, de março de 2021. Os fabricantes, por sua vez, diziam desconhecer os reais efeitos das vacinas. A Pfizer, por exemplo, disse no subitem 3.3.6 do item 4.3 (“Incertezas”) que a eficácia e segurança de longo prazo da vacina eram desconhecidos. Mais detalhes no artigo recomendado na introdução. A vitamina D, por sua vez, não enseja qualquer preocupação assim.

Quando a pandemia estava no fim, já se sabia que a deficiência de vitamina D antes da infecção pelo novo coronavírus está associada ao aumento das formas graves de COVID-19, podendo aumentar o risco em até 14 vezes (DROR et al., 2022). Ou seja, para minimizar o risco seria preciso manter níveis adequados de vitamina D antes da contaminação, como sugeriram artigos preliminares. Durante a doença o benefício poderá ser menor ou nulo. Obviamente, os “verificadores” de fatos fizeram o seu trabalho e desacreditaram tais evidências (ISTO É DINHEIRO, 2022; G1, 2022).

No entanto, quem achasse mais adequado seguisse a lógica e as evidências científicas, iria querer manter os níveis recomendados de vitamina D. Visto que isso é alcançado com a radiação solar, o antigo costume dos romanos de se expor ao sol com objetivo terapêutico poderia ter sido resgatado, procedimento gratuito e disponível a todos.

Mas não é em qualquer horário que a pele converte com a eficiência máxima os raios solares em colecalciferol. Ao contrário do que muitos pensam, a forma recomendada de produzir vitamina D “com risco cancerígeno mínimo é por meio de uma exposição sem queimaduras no meio do dia, ao invés de à tarde ou pela manhã” (GRIGALAVICIUS et al., 2015, negrito incluído).

Expor-se ao sol no meio-dia preocupa algumas pessoas devido ao que se costuma falar sobre câncer de pele, mas sendo uma breve exposição esse risco é mínimo, quase inexistente. É preciso atentar apenas para que pessoas com pele muito clara devem passar menos tempo expostas. Além da cor da pele, o que definirá o tempo de exposição é a latitude da Terra onde a pessoa está e a estação do ano. Em geral, 10 a 20 minutos por dia são suficientes. Esse hábito diário pode, inclusive, auxiliar na prevenção de vários tipos de câncer (GARLAND et al., 2002; HOLICK, 2008).

Para entender melhor, a luz solar possui três tipos de raios ultravioletas: UVA, UVB e UVC, mas apenas os raios UVB podem fazer o corpo produzir vitamina D. Isto explica porque o horário correto de exposição para adquirir os referidos benefícios é ao meio-dia, pois é precisamente nesse horário que os UVBs ficam melhor disponíveis. Conforme a Figura 1, a mesma energia fornecida pelos raios ultravioleta B durante duas horas pela manhã (entre 7 e 9 h) é disponibilizada em apenas meia hora ao meio-dia. Assim, uma rápida exposição proporciona o máximo benefício.

Os três UVs têm potencial de causar câncer de pele se houver longas exposições, sendo a radiação UVC a mais perigosa. Felizmente, ela não representa perigo porque é totalmente filtrada pelo ozônio presente na atmosfera, ao passo que os UVBs são filtrados apenas parcialmente. Já os raios UVA não são filtrados, passando completamente pela atmosfera até alcançarem o solo terrestre (JUCHEM et al., 1998; ARAÚJO et al., 2021).

Figura 1 – Variação de energia dos raios UV ao longo do dia

Fonte: FERREYRA adaptado por FELICIO (2013)

Além de induzir a produção de vitamina D, a radiação solar também pode inativar (“matar”) a maior parte de uma população de coronavírus presente em uma superfície exposta à luz solar. Logo, o sol teria duplo benefício: tanto melhora o sistema imune quanto diminui a quantidade de vírus a serem eliminados. Sobre isso, Moozhipurath e Kraft (2021) comentaram:

Estudos recentes mostram que a vitamina D e sua fonte primária de radiação ultravioleta-B (UVB) podem desempenhar um papel protetor na mitigação de mortes por COVID-19… Estudos indicam que a radiação UV inativa o vírus na transmissão de fômites. O UVB também desempenha outro papel protetor por meio de seu papel na síntese de vitamina D na pele… Mesmo em um país com muito sol como a Índia, a deficiência de vitamina D é comum devido à exposição reduzida da pele [ao sol] e hábitos alimentares específicos, como o vegetarianismo… Estudos anteriores indicam que a maioria dos indianos (Localização: 8,4° N e 37,6° N) pertence ao tipo de pele V37 e o tempo necessário para a síntese de vitamina D recomendada para o tipo de pele V é de 10-15 min ao meio-dia solar a 11,5° N durante todo o ano. No entanto, este período aumenta para 10-45 min de duração devido ao inverno na latitude 29° N (MOOZHIPURATH; KRAFT, 2021).

Ressalte-se que, com o avançar da idade, o corpo gradualmente perde eficiência para produzir vitamina D3 apenas com a luz do sol. Por isso é importante que idosos façam suplementação oral nas dosagens recomendadas, mediante a ingestão de comprimidos feitos a partir de lanolina, um óleo obtido da lã de carneiro (OUDSHOORN, 2016; JAGS, 2013).

Uma questão que poderia ser levantada contra a suplementação como estratégia contra a COVID-19 é a superdosagem, que pode calcificar artérias importantes. Atualmente, os níveis estabelecidos para caracterizar uma superdosagem são maiores do que antigamente se pensava. Por exemplo, uma ingestão diária de 10.000 UI de vitamina D não é mais considerada uma dosagem excessiva, até porque se expor ao sol do meio-dia por 10 minutos resulta em uma dosagem semelhante. De todo modo, para evitar a calcificação devido a concentrações maiores de vitamina D, basta combinar com a vitamina K2 (MARINS et al., 2014; KAQPA BIOSCIENCE, 2019; OLIVEIRA et al., 2021).

3. Tratamentos off label contra a COVID

Passando agora para a questão do tratamento, há também aspectos significativos a ponderar. No século IV a.C., o médico grego Hipócrates disse que se fizesse do alimento o remédio, e do remédio o alimento. E no século 21 a humanidade se viu diante do desafio de tratar uma nova doença pandêmica. Tal como ocorreu ao longo da história das terapias, o conhecimento anterior acumulado apontou as possíveis direções que poderiam ser seguidas.

Como ocorreu com a vitamina D, dentre as medicações cogitadas para tratamento da COVID-19 verificou-se primeiro as que tinham histórico de benefícios em situações semelhantes, especialmente as doenças respiratórias causadas por outros tipos de coronavírus. O que causa a COVID-19 não é o único. Há uma “família” de coronavírus. Para mais detalhes, leia o artigo “O Sars-Cov-2 e as vacinas utilizadas contra a COVID-19”. Foi por isso que a hidroxicloroquina (HCQ) e a cloroquina (CQ) foram cogitadas como drogas com potencial de tratar a COVID.

3.1 Sobre a polêmica do uso de cloroquina e hidroxicloroquina

A hidroxicloroquina já era utilizada no tratamento da bronquite aguda e a cloroquina possui comprovadamente efeito antiviral contra os coronavírus Sars-Cov e MERS-Cov, que são os vírus causadores da Síndrome Respiratória do Oriente Médio e da Síndrome Respiratória Aguda Grave, respectivamente. (VICENT et al., 2005; CHONG et al., 2015; BARONI et al., 2015; KO et al., 2021).

Os “verificadores” de fatos também fizeram circular o boato de que os estudos favoráveis à cloroquina/hidroxicloroquina são de baixa qualidade e, por isso, seriam deixados de fora das meta-análises sérias. E as meta-análises que os incluíssem não seriam sérias. Tais alegações, porém, são inverídicas. E mais recentemente já se descobriu que esses fármacos são úteis contra a COVID-19, mas com uma eficácia menor do que se esperava.

Um exemplo que atesta sua utilidade é o estudo feito no Irã, ainda durante a pandemia, de coorte com retrospectiva nacional multicêntrica com pessoas atendidas em centros de saúde integrada de todo o país, onde 28.759 adultos foram atendidos. Destes, 7.295 receberam durante os primeiros dias de sintomas (dias 3 a 7) uma dose de 400 mg de hidroxicloroquina e depois duas doses diárias de 200 mg por 4 dias. Após isso elas foram avaliadas por 14 dias (MOKHTARI et al., 2021).

Dos 7.295 que receberam hidroxicloroquina, 27 foram a óbito (0,37%), enquanto que dentre os 21.464 que não receberam o medicamento, 287 morreram (1,34%). O estudo demonstrou que houve uma redução de 38% nas hospitalizações devido ao tratamento precoce com hidroxicloroquina:

Os principais resultados medidos foram hospitalização ou óbito nos seis meses que se seguiram. As hospitalizações ou óbitos relacionados à COVID-19 ocorreram em 523 (7,17%) e 27 (0,37%), respectivamente, em receptores de HCQ e 2.382 (11,10%) e 287 (1,34%), respectivamente, em não receptores. As chances de hospitalização ou morte foram reduzidas em 38% (odds ratio [OR] = 0,62; intervalo de confiança de 95% [IC]: 0,56–0,68, p = < 0,001) e 73% (OR = 0,27; IC 95%: 0,18 –0,41, p = < 0,001) em beneficiários e não beneficiários de HCQ. Esses efeitos foram mantidos após ajuste para idade, comorbidades e modalidade diagnóstica. Nenhuma reação adversa grave relacionada ao HCQ foi relatada (MOKHTARI et al., 2021, tradução livre).

Como se nota, é um estudo observacional de qualidade, além de revisado por pares, publicado em julho de 2021, muitos meses depois de a droga já estar praticamente banida no Brasil para o tratamento da COVID-19, por conta da campanha midiática que foi feita contra ela.

Curiosamente, se o que importava para os “verificadores” é apenas estudo randomizado, é de estranhar a tímida divulgação que fizeram do estudo randomizado sobre a eficácia da própolis contra a COVID-19 (VEJA, 2021). Pelos menos, aparentemente, o estudo não foi ostensivamente desacreditado.

Ademais, lembre-se que se alguém achasse que não deveria se medicar no início dos sintomas com fármacos off-label, se piorasse e fosse internado, no hospital o mesmo raciocínio não seria aplicado. Para não morrer, a pessoa aceitaria todos os medicamentos que os médicos decidissem, mesmo sabendo que eles não possuem estudos randomizados com eficácia comprovada contra a COVID-19. Não parece coerente o critério valer para uma situação e para a outra não.

No entanto, o cenário nem sempre foi desfavorável em relação aos medicamentos reposicionados para a COVID-19. Quando a cloroquina surgiu como possibilidade de tratamento, os jornais celebraram como uma esperança para conter o novo coronavírus, dizendo que a cloroquina era um medicamento “promissor”, com “bons resultados” e que tinha um “potente efeito anti-inflamatório” (EXAME, 2020; UOL, 2020; G1, 2020), além de ser uma droga segura e de baixo custo, por não possuir mais patente (VIEIRA; ARAÚJO, 2020). Há mais de 70 anos era vendida sem necessidade de receita médica, sendo usada geralmente para tratar malária, lúpus e febre reumatoide.

Surpreendentemente, pouco tempo depois tudo mudou. A cloroquina e a hidroxicloroquina deixaram de ser uma esperança e se transformaram em motivo de preocupação. Segundo foi dito, já não eram mais seguras, podiam matar. Além disso, não havia estudos randomizados que comprovassem sua eficácia. Seria então necessário proteger a população. Todos os estudos com essas drogas foram suspensos. Quem quisesse adquiri-las, deveria apresentar receita médica especial a ser retida pelas farmácias. Aparentemente, esse suposto risco da cloroquina passou décadas despercebido das autoridades sanitárias (ISTO É DINHEIRO, 2020; G1, 2020; UOL, 2020).

Em razão dessa reviravolta, passou a circular no meio jornalístico a opinião de que o Brasil é praticamente o único país do mundo que ainda se discutia o uso da hidroxicloroquina contra a COVID-19, resultando nas “fake news” que sustentam a eficácia de um medicamento “comprovadamente ineficaz”. Até um estudo social foi elaborado para avaliar essa situação tida como preocupante. Para seus autores, a situação “mostra que a ciência e a checagem de fatos não estão conseguindo combater a presença dessas mentiras no debate público” (FOLHA DE SÃO PAULO, 2020). É curioso esse movimento de neutralização que fizeram ser chamado de “debate”, é uma contradição lógica em si.

A frustração dos integrantes da suposta parceria (ciência e checadores) faz lembrar uma matéria segundo a qual a polarização política “ameaça a liberdade de imprensa”, pois abre espaço para os da “extrema direita” questionarem a verdade estabelecida no jornalismo, tal como a eficácia inquestionável dos lockdowns durante pandemia (MEDIATALKS, 2022).

Sendo ou não viável essa opinião de que manifestações livres de pensamento que sejam divergentes prejudicam a liberdade no debate público, o fato é que a afirmação de que a hidroxicloroquina foi esquecida no resto do mundo é totalmente inverídica e muito menos que só gente de “direito” levava isso a sério. Não existia a alegada certeza científica de ineficácia desse medicamento e ele continuou sendo utilizado, inclusive pelo regime comunista de Cuba.

A hidroxicloroquina e a cloroquina continuaram sendo oficialmente administradas em vários países para tratar COVID-19, geralmente nos primeiros sintomas da doença. É o caso, por exemplo, de Cuba, da China, da Índia e da Coréia do Sul (COVID CUBA DATA, 2020; GACET, on line; NECA, 2021). Na Coréia do Sul a hidroxicloroquina estava até incluída em um relatório de diretrizes médicas para o tratamento da COVID-19, elaborado pelo Instituto Coreano de Saúde e Ciências Médicas (NECA). A capa e um trecho da página 18 desse manual estão mostrados na Figura 2.

Figura 2 – Relatório sobre diretrizes médicas para a COVID-19

Fonte: NECA (2021), Coréia do Sul.

Portanto, jamais houve consenso científico quanto a se a cloroquina e outros medicamentos utilizados nos sintomas iniciais da COVID-19 seriam eficazes ou não. Houve estudos favoráveis e desfavoráveis. Alguns países utilizaram (a maior parte na Ásia e na África) e outros, não.

O ponto de partida importante é que, independentemente de quais sejam os resultados dos estudos, tais medicamentos são drogas seguras, desde que administradas dentro dos padrões de segurança estabelecidos. Por isso que mesmo estudos desfavoráveis reconhecem tal segurança, como foi o caso de Buonfrate et al. (2022), que concluíram sobre a ivermectina no tratamento precoce da COVID-19: “A ivermectina em altas doses se mostrou segura, mas não mostrou eficácia na redução da carga viral”.

É preciso deixar esse ponto bem definido devido a outra narrativa inverídica dos então “checadores” de fatos, segundo a qual tais medicamentos seriam perigosos e ameaçariam a saúde das pessoas com COVID-19. Uma das advertências que os “verificadores” deram foi que a ivermectina prejudicaria o fígado, sendo que, na realidade, era o próprio coronavírus que estava causando isso, em especial a variante P1, depois chamada de gama (LIMA; SILVA, 2021; PACHECO-ROMERO, 2021).

Dificilmente seria o medicamento, pois a hepatoxidade da ivermectina é menor até do que drogas amplamente utilizadas pela população, a exemplo do paracetamol (ou acetaminofeno), que possui classe 5 de toxidade (NCBI, 2021), maior do que a classe 3 da ivermectina (FDA, 2021). Isso significa que são raros os casos de lesão ao fígado causados pela invermectina, como informa a National Library of Medicine dos Estados Unidos (2021):

A ivermectina é um agente anti-infeccioso com atividade contra vários nematoides parasitas e sarna e é o tratamento de escolha para oncocercose (cegueira dos rios). É tipicamente administrado como uma ou duas doses orais. A terapia com ivermectina tem sido associada a elevações menores e autolimitadas das aminotransferases séricas e casos muito raros de lesão hepática clinicamente aparente.

(…)

Em ensaios de ivermectina para prevenir a infecção por SARS-CoV-2 e melhorar o curso da COVID-19 precoce e grave, elevações de amino transferases séricas não foram incomuns, mas não foram mais frequentes entre os pacientes que receberam ivermectina do que entre aqueles que receberam placebo ou um comparador medicamentoso. […]. (NCBI, 2021, tradução livre).

De toda forma, todo remédio usado incorretamente pode ser perigoso. No conhecido estudo de Manaus com cloroquina, que resultou na morte de várias pessoas, talvez uma parte das 22 pessoas que morreram tenha sido por intoxicação, pois as doses administradas no estudo foram bem acima da recomendada na bula do medicamento, que diz: “Mesmo para adultos com mais de 60 kg, a dose total de cloroquina administrada em três dias deve ser no máximo de 1.500 mg” (BULASMED, 2022). Ademais, a cloroquina é mais tóxica do que a hidroxicloroquina. Por isso, a hidroxicloroquina teria sido a melhor escolha para o referido estudo.

Nele havia dois grupos sendo estudados. No primeiro, 41 pessoas receberam 600 mg de cloroquina duas vezes ao dia por 10 dias, perfazendo 3600 mg em 3 dias, mais do que o dobro da dose máxima recomendada na bula. Do segundo grupo, 40 pessoas tomaram duas doses de 400 mg no primeiro dia e uma dose única diária por mais 4 dias, totalizando 2.400 mg em 3 dias, quase o dobro da dose recomendada. Mesmo assim, o estudo chama essa quantidade de “baixa dosagem” (BORBA et al., 2020).

Depois do número inesperado de mortes, não houve alternativa senão interromper o estudo. Mesmo assim, ele entrou na base de dados de algumas meta-análises multicêntricas, contribuindo para que elas concluam precipitadamente que a cloroquina além de supostamente ineficaz também pode trazer riscos (HUSSAIN et al., 2020; NCBI, 2020; FIOCRUZ, 2020; PODER360, 2021; UOL, 2020).

O empenho para desacreditar esses medicamentos reposicionados para a COVID-19 foi tão recorrente que até a prestigiada revista científica The Lancet publicou um estudo observacional no qual afirmou que a hidroxicloroquina é ineficaz e pode causar problemas cardíacos, aumentando o risco de óbito. O estudo foi exaltado por jornais como prova robusta da ineficácia do fármaco, pois teria sido o maior estudo já realizado, com quase 100 mil participantes (G1, 2020; UOL, 2020).

Esse estudo afetou tudo o que vinha sendo feito com a hidroxicloroquina. Até a OMS interrompeu todas as pesquisas envolvendo a droga. O problema, porém, é que o estudo era falso, com diversos problemas metodológicos. Mais de 100 cientistas e médicos escreveram uma carta aberta à Lancet questionando o artigo e apontando suas falhas. Além disso, uma empresa que colaborou com o fornecimento de dados tinha dois colaboradores que aparentemente não existiam, pois seus nomes são de uma atriz pornográfica e de um autor de ficção científica. O resultado foi que a Lancet teve que se retratar e despublicou o artigo (WATSON et. al., 2020; ESTADO DE MINAS, 2021; ISTO É DINHEIRO, 2020; UOL, 2020; BBC, 2020; G1, 2020).

Tal episódio é um caso que poderia ter sido estampado nas manchetes dos principais jornais, com títulos bombásticos noticiando uma fraude científica, porém a imprensa poupou a Lancet e disse que o problema tinha sido apenas inconsistência na base de dados e que o importante é que os autores pediram desculpas.

3.2 Sobre o uso da ivermectina

Quanto à ivermectina, ela também tem recebido um tratamento semelhante ao dispensado à cloroquina/hidroxicloroquina, porém com menor impacto, pois a ivermectina demonstra nos estudos observacionais possuir um grau de eficácia mais elevado do que o da hidroxicloroquina. E do mesmo modo que a CQ/HQC, durante a pandemia houve tanto estudos favoráveis quanto desfavoráveis à eficácia da ivermectina (HARIYANTO et al., 2021; KERR et al., 2021; BRYANT et al., 2021).

Um exemplo de estudo favorável, mas com baixa certeza estatística, é o que foi conduzido por Zein et al. (2021), segundo o qual a invermectina “foi associada à diminuição da mortalidade no COVID-19 com baixa certeza de evidência” e que, por isso, estudos randomizados robustos deveriam ser feitos para uma conclusão definitiva. Outro estudo favorável com conclusões semelhantes foi o de Rajter at al. (2020).

A história recente da ivermectina também possui um capítulo que induz a sérias reflexões quanto à narrativa que foi adotada nos meios de imprensa sobre o tratamento precoce da COVID-19 com medicamentos off-label.

Em outubro de 2020, a OMS encomendou ao cientista Andrew Hill um levantamento dos estudos existentes sobre a eficácia da ivermectina contra a COVID-19, a fim de avaliar a eventual possibilidade de recomendá-la. Dentre os colaboradores do levantamento estava a cientista Theresa Lawrie (ORACLE FILMS, 2022). Provavelmente, a iniciativa da OMS deveu-se às muitas evidências clínicas acumuladas que apontavam para o potencial efeito do medicamento contra o novo coronavírus.

O próprio inventor do princípio ativo da ivermectina, descoberta que lhe rendeu um prêmio Nobel, Satoshi Ômura, assinou um documento conjunto onde afirma que na bula da ivermectina já deveria constar que ela pode ser utilizada contra COVID-19. Por tal manifestação pública, Ômura foi acusado pelos “verificadores” de fatos de estar promovendo um discurso enganoso e anticientífico (ESTADÃO, 2021).

Durante a investigação, tanto Hill quanto Lawrie estavam empolgados com a possibilidade de a ivermectina vir a ser recomendada pela OMS, à medida que analisavam os estudos favoráveis ao fármaco. Para a Dra. Lawrie a recomendação era praticamente certa, devido a conversas que ele manteve com o Dr. Hill.

No entanto, em março de 2021, Hill publicou um artigo preprint cuja conclusão contradiz os achados favoráveis e, no final, não recomenda a ivermectina para o público, mas apenas para ensaios clínicos enquanto mais estudos não fossem publicados. Em seguida, a OMS vai a público e comunica ao mundo que a ivermectina não é indicada contra a COVID-19 (HILL et al., 2021; ESTADÃO, 2021).

Isso foi um choque para a Dra. Lawrie, que fez uma chamada de vídeo para conversar com o Dr. Hill, a fim de saber o que acontecera. A conversa foi gravada e aparece em um documentário posteriormente lançado, chamado “Querido Andy”, no qual a Dra. Lawrie vai lendo uma carta enviada ao Dr. Hill, expressando sua tristeza e decepção após a mudança de opinião do colega. Em um trecho do vídeo, Hill admite que sofreu pressão dos financiadores do estudo para não aprovar a ivermectina (ORACLE FILMS, 2022).

Na versão de Hill sobre a história, que ele publicou alguns meses depois, ele diz que o motivo de ter deixado de apoiar a ivermectina deveu-se a ele e sua equipe terem descoberto que os estudos favoráveis à ivermectina eram fraudulentos, e seus responsáveis cientistas sem escrúpulos. Depois que tais estudos foram excluídos da base de dados, a ivermectina não tinha mais nenhum benefício, segundo ele. Aparentemente, a Dra. Lawrie não foi informada desses problemas, mesmo sendo uma colaboradora do levantamento encomendado pela OMS (THE GUARDIAN, 2021).

O fato talvez mais relevante dessa história impactante é que, se a ivermectina realmente funciona contra a COVID-19, não ter sido ela incluída nos protocolos de saúde oficiais pode ter contribuído para o aumento de mortes durante a pandemia. Por outro lado, se ela não funciona, tal inclusão não teria sido maléfica, pois, conforme já visto, ela é um fármaco seguro se administrado da maneira recomendada.

Desse modo, diante das evidências disponíveis, tanto clínicas quanto científicas, e em um contexto de debate e falta de consenso científico, é preciso refletir se foi acertada a decisão de excluir e desacreditar esse medicamento. Talvez uma forma de avaliar a situação fosse analisar os resultados dos países africanos e asiáticos que fizeram amplo uso da ivermectina, especialmente onde a cobertura vacinal foi baixa, para saber se eles se saíram melhor do que os países ocidentais.

3.3 Sobre o uso da própolis

Outro exemplo é um composto natural que se adequa tanto à visão integrativa de Hipócrates quanto ao aproveitamento de conhecimentos anteriores para novos tratamentos. Trata-se da própolis produzida por abelhas. Fernandes et al. (2015) já haviam demonstrado que no uso veterinário ela pode “estimular a resposta imune celular contra os antígenos” do coronavírus canino (CCoV). Então, é coerente supor que a própolis também poderia ser útil contra o coronavírus humano causador da COVID-19, o Sars-Cov-2.

De fato, isso foi posteriormente demonstrado no ensaio clínico randomizado e controlado de Silveira et al. (2021), o qual concluiu que a própolis reduziu em 50% o tempo de internação de pacientes hospitalizados com COVID-19 e que se tivesse havido “administração precoce no curso da doença teria um benefício ainda maior”. Por isso, “a própolis deve ser considerada como um adjuvante no tratamento de pacientes com COVID-19”.

Essas conclusões possuem especial significado porque são de um estudo randomizado, e o principal argumento que alimentou a sanha dos “verificadores” de fatos em sua cruzada contra toda forma de terapia (barata) que não fosse a vacina, é que os estudos observacionais não possuem o peso necessário para atestar a eficácia de um remédio.

Como se sabe, os vários estudos que atestam a eficácia de medicamentos off-label contra a COVID-19, como a hidroxicloroquina, são estudos observacionais, cujos resultados geralmente não têm sido confirmados pelos poucos randomizados que foram feitos até 2022 (PEREDA et al., 2020; DERWAND et al., 2020; IP et al., 2021; MOKHTARI et al., 2021).

A visão centrada apenas em estudos randomizados tem uma implicação que ajuda a explicar porque não há muitos estudos randomizados sobre esses fármacos reposicionados. Já que o grupo de controle receberá placebo ao invés do próprio medicamento, se este for eficaz, uma parte dos pacientes não será beneficiada com o tratamento. Em um cenário de pandemia e hospitais lotados, em que o principal interesse de quem aceitou participar do estudo é se recuperar e sobreviver, não parece eticamente aceitável submeter uma parte dos participantes a um risco probabilístico de 50% de morrer.

4. A questão dos estudos observacionais versus estudos randomizados

Ainda sobre o argumento de que estudos observacionais têm pouca relevância (exceto o da Lancet?) e o que realmente determina a eficácia de um medicamento são os estudos randomizados, é preciso lembrar que a maioria dos fármacos e tratamentos da Medicina não passaram por tal critério, também chamado de “padrão ouro” ou nível 1A de evidência científica. Os dados obtidos nesse tipo de estudo “derivam de vários ensaios clínicos randomizados ou de meta-análises” (NCBI, 2014). 

Por exemplo, na área da cardiologia, de acordo com Fanaroff et al. (2019), de todas as 6.329 recomendações que estão nos 51 guias de diretrizes médicas do American College of Cardiology e do American Heart Association até o ano de 2018, apenas 8,5% delas possuíam nível 1A de evidência cientifica. No caso da European Society of Cardiology o percentual é um pouco maior, de 14,3%. Se o mesmo critério que adotam para desacreditar os fármacos do tratamento precoce da COVID-19 fosse aplicado à cardiologia, mais de 80% dos seus procedimentos médicos deveriam ser descartados.

Ademais, é importante distinguir a referida escala de evidência do grau de recomendação de um tratamento. Ao passo que os estudos possuem graus 1, 2, 3 etc., os tratamentos têm grau de recomendação A, B, C etc. Frequentemente, um estudo com nível 1 que determina um tratamento possui grau de recomendação baixo (CARBONIERI, 2019).

Tais fatores levantam, então, a questão sobre o quanto os estudos randomizados multicêntricos são realmente necessários para além dos aspectos éticos. No exemplo da cardiologia eles não parecem ser absolutamente decisivos. De todo modo, de acordo com Anglemyer et. al. (2014) não há diferença significativa entre estudos randomizados e observacionais, e discrepâncias entre eles se devem a fatores que precisam ser investigados:

Nossos resultados em todas as revisões (ROR agrupado 1,08) são muito semelhantes aos resultados relatados por revisões conduzidas de forma similar. Como tal, chegamos a conclusões semelhantes; em média, há pouca evidência de efeito significativo em estimar diferenças entre os estudos observacionais e os randomizados, independentemente do desenho específico do estudo observacional, heterogeneidade ou inclusão de estudos de intervenções farmacológicas. Outros fatores além do desenho do estudo em si precisam ser considerados ao explorar as razões para a falta de concordância entre os resultados dos randomizados e os estudos observacionais […] (ANGLEMYER et. al., 2014, tradução livre; ver também BENSON; HARTZ, 2000).

Rafaeli (2021) exemplificou como uma investigação poderia ser feita para se descobrir as possíveis razões de alguns estudos randomizados não confirmarem os estudos observacionais. Para isso, analisou o estudo randomizado de Skipper et al. (2021) feito nos Estados Unidos e Canadá, sobre o uso da hidroxicloroquina (HQC). O estudo contou com 423 participantes, dos quais 212 receberam HQC e 211 placebo (pílula de farinha). Houve 8 hospitalizações e uma morte no grupo do placebo, e apenas 4 internações no grupo da HQC, com um óbito talvez não relacionado à doença, pois a pessoa não procurou o hospital.

Ou seja, houve uma redução de 50% nas hospitalizações dentre as pessoas tratadas com HQC. Mesmo assim, note qual foi a conclusão do estudo: “A hidroxicloroquina não reduziu substancialmente a gravidade dos sintomas em pacientes ambulatoriais com COVID-19 leve e precoce” (SKIPPER et al., 2021).

Para entender esse paradoxo é preciso considerar a medida p valor utilizada na estatística, que no caso desse estudo foi P=0,29. Isso significa que o resultado favorável à HQC tem 29% de probabilidade de ter sido mera coincidência, sem relação com o fármaco. Conforme esclarecido pelo analista, por convenção, o acaso só é descartado se o P for até 5%. O principal motivo por que o P do estudo foi alto deve-se ao pequeno número de participantes, pouco mais de 200 em cada braço (RAFAELI, 2021).

Ressalte-se, porém, que o estudo previa que, em dado momento, a quantidade de pessoas em cada braço seria elevada para 750 participantes, porém isso não foi feito. Nas palavras de Rafaeli, “o jogo hidroxicloroquina x placebo foi interrompido quando a hidroxicloroquina estava ganhando”.

Inconformado, Rafaeli buscou Daniel Tausk, PhD em matemática da USP, e pediu que ele calculasse quanto teria sido o P valor do estudo caso a amostra tivesse sido aumentada para 1500 pessoas (750 em cada braço). Resposta: mantendo-se as mesmas proporções originais do estudo, o P seria de apenas 4%. Ou seja, estaria estatisticamente demonstrada a eficácia da hidroxicloroquina em um estudo randomizado.

5. Conclusão

Para concluir, outro fator que precisa ser levado em consideração no que diz respeito ao tratamento da COVID-19, é que os estudos que foram desfavoráveis aos fármacos do tratamento precoce, geralmente só faziam uma análise individual deles, enquanto as evidências médicas mais concretas que eram divulgadas sobre a eficácia do tratamento resultaram do uso combinado dos medicamentos. Por exemplo, administrar ivermectina, azitromicina, vitamina D e zinco juntos. É o conjunto de fármacos que os “verificadores” de fatos chamaram pejorativamente de “kit Covid”.

Um dos estudos que atestaram a eficácia dessas combinações foi o de Million et al. (2021), segundo o qual a “Terapia combinada precoce com hidroxicloroquina e azitromicina reduziu a mortalidade em 10.429 pacientes ambulatoriais com COVID-19” e aumentou a sobrevida dos pacientes mais do que em outros tratamentos.

De todo modo, ingerir vitamina D3 visando prevenir a COVID-19 não é um tratamento envolto em polêmicas, e poderia ter sido feito em larga escala durante a pandemia. Sua reposição nos níveis de segurança não oferece qualquer risco. Se a população tivesse sido incentivada a fazer isso, provavelmente o número de óbitos teria sido menor. Ademais, quem não pudesse comprar, bastaria tomar banho de sol da maneira que os artigos científicos recomendam.

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