O Sars-Cov-2 e as novas tecnologias de vacinas

Sumário

2. Produzir vacinas com rapidez: expectativa versus realidade

3. Origem e características do novo coronavírus

4. As novas tecnologias utilizadas nas vacinas contra a COVID

Historicamente, não é uma tarefa fácil criar novas vacinas e normalmente demora vários anos para desenvolvê-las, às vezes décadas. Um exemplo que ilustra essa dificuldade é a criação de uma vacina efetiva para a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS), que até hoje não foi disponibilizada, décadas depois do surgimento da doença, não obstante algumas tentativas experimentais.

No entanto, tendo em vista que a síndrome respiratória como a Sars-Cov-2 (COVID-19) que causou a pandemia de 2020 possuía uma transmissibilidade maior e mais diversificada do que a AIDS, com efeitos imediatos na população em geral, foi compreensível que se imprimisse maior celeridade na pesquisa, no desenvolvimento e na liberação de um imunizante capaz de proteger contra a síndrome.

2. Produzir vacinas com rapidez: expectativa versus realidade

Não obstante a expectativa que houve em 2020 sobre a liberação de uma vacina eficaz, a realidade é que não era possível reduzir o tempo das fases necessárias de desenvolvimento, visando à rapidez desejada, sem comprometer em algum nível determinados aspectos de segurança e eficácia da vacina. Isso ficou claro em declarações dos próprios fabricantes.

A própria farmacêutica Pfizer, por exemplo, afirmou no contrato de compra e venda que sua vacina estava relacionada a “riscos e incertezas significativos”. Por isso, “pode haver efeitos adversos” que “não são conhecidos atualmente” (ANVISA, 2021). Disse ainda na cláusula 5.5 que desconhecia os efeitos de longo prazo de sua vacina, tanto os benefícios quanto os malefícios, pois se tratava de um produto novo, ainda em desenvolvimento. A Anvisa, por sua vez, se manifestou de forma semelhante no tópico 4.3, chamado de “Incertezas”, do seu parecer público de aprovação da vacina da Pfizer (ANVISA, 2021).

Nesse contexto, inevitavelmente muitos concluíram que tais vacinas eram experimentais. De fato, quando o colegiado da Anvisa liberou as vacinas da COVID-19 para a população, informou que seriam para “uso emergencial, em caráter experimental” (ANVISA, 2020, 2021, p. 1, grifo meu).

Por esta razão, o contrato de venda da Pfizer afirmou que, mesmo após a entrega do imunizante, ele continuaria sendo estudado, visando ao seu aprimoramento. De fato, quando as vacinas foram liberadas, nenhuma delas havia avançado para a fase 4, que é quando tradicionalmente vacinas são disponibilizadas à população. As da COVID-19 foram entregues para vacinação em massa ainda na fase 3 de ensaio clínico, algo sem precedeA vacinação no século XX como importante ferramenta sanitáriantes na história das vacinas.

Uma consequência de tais vacinas ainda estarem em desenvolvimento, independentemente de haver ou não registro definitivo na Anvisa, foram as constantes atualizações em suas bulas, a exemplo das bulas da vacina da Pfizer. Ela foi sendo periodicamente alterada devido a novas informações que chegavam ao fabricante, sejam mediante pesquisas científicas, sejam por notificações das pessoas à medida que elas iam sendo vacinadas.

Uma das atualizações que houve na bula da Pfizer é a possibilidade de a vacina causar em algumas pessoas inflamação no músculo cardíaco (miocardite e pericardite), informação que não havia na primeira versão da bula. Esse possível efeito indesejado é característico das vacinas de RNA-mensageiro (RNA-m), tecnologia de manipulação genética (terapia gênica) que jamais havia sido utilizada na imunização de seres humanos. Pelo protocolo vigente antes da pandemia da COVID-19, esse tipo de imunizante era permitido apenas para uso veterinário. Ou seja, em animais.

Pelo acima exposto, é razoável concluir que a adesão à vacinação não deveria ter sido obrigatória, mas totalmente voluntária, pois o Código de Nuremberg preconiza que substâncias terapêuticas experimentais não devem ser obrigatórias.

Ademais, de acordo com o Código de Nuremberg, os que aderem voluntariamente ao experimento devem ser esclarecidos ao ponto de “ter conhecimento suficiente do assunto em estudo para tomar uma decisão”. Durante a vacinação em massa, só se enfatizava para a população a segurança e a eficácia das vacinas. Por isso as pessoas achavam que estavam recebendo as vacinas de sempre e que não havia nenhuma novidade em sua fabricação.

Para um aprofundamento dessas questões, sugere-se a leitura dos seguintes artigos:

Gestão sanitária da COVID-19 e o passaporte vacinal – Uma análise jurídica com foco na ciência

A ciência incentiva o debate, não o proíbe – estudo retrospectivo da postura dos formadores de opinião durante a pandemia da COVID-19

3. Origem e características do novo coronavírus

Os coronavírus (CoVs) existem há muito tempo e pertencem à família Coronaviridae. São vírus envelopados com um genoma de ácido ribonucleico (RNA) de fita simples. Devido a mutações, surgem tipos diferentes, distribuídos em quatro gêneros: alfa, beta, delta e gama. Os gêneros alfa e beta infectam os mamíferos (ex.: coronavírus canino CCoV) e os delta e gama geralmente pássaros e alguns mamíferos. O Sars-Cov-2 da COVID-19 é do gênero beta, sendo o sétimo coronavírus humano identificado até a época da pandemia. (DEZENGRINI et al., 2007; SILVA; GADELHA, 2020; OLIVEIRA et al., 2020).

De acordo com Silva (2018), as primeiras infecções por coronavírus foram identificadas em galinhas nos Estados Unidos. Após ser isolado, em 1937, o coronavírus foi chamado de Vírus da Bronquite Infecciosa (IBV). A partir de 1960, foram identificados o HcoV-229E e o HcoV-OC43, capazes de infectar humanos. A Tabela 1 mostra alguns exemplos de linhagens recentes.

Tabela 1 – Gêneros e espécies recentes do coronavírus

Fonte: SILVA (2018).

Os betacoronavírus já vinham causando há algum tempo doenças respiratórias nas pessoas. Em 2003, o SARS-Cov-1 causou a Síndrome Respiratória Aguda Grave na China, infectando 8.096 pessoas, das quais 774 morreram (letalidade de 15%, corrigida). Em 2012 foi a vez do MERS-Cov advindo de camelos, que provocou a Síndrome Respiratória do Oriente Médio na Arábia Saudita, infectando 2.458 pessoas, das quais 800 morreram (letalidade de 35%). Após esses casos, no final de 2019 surgiu o novo coronavírus chamado de Sars-Cov-2, que causa a COVID-19. Ele possui maior transmissibilidade do que os antecessores, porém uma letalidade muito menor (menos de 1%) (CIDRAP, 2003; FEITOSA, 2020; CAVALCANTI et al., 2020; COSTA et al., 2020).

A hipótese mais aceita nos primeiros meses da pandemia foi a de que o Sars-Cov-2 surgiu naturalmente de um animal, talvez um morcego, porém também era plausível a possibilidade de ele ter escapado acidentalmente de um laboratório, pois na cidade onde surgiu o novo coronavírus há um laboratório que faz pesquisas com os coronavírus.[1] Posteriormente, descobriu-se que a hipótese mais provável é a de que o vírus realmente pode ter escapado do referido laboratório, em Wuhan (ROGIN, 2021; PODER360, 2022; CONGRESS OF THE UNITED STATES; 2022; CNN, 2021; EXAME, 2021).

Quanto ao mecanismo de ação, o Sars-Cov-2 possui em sua superfície uma proteína chamada Spike (S), nome que vem da palavra espícula ou ponta. São várias pontas na estrutura do vírus, que se assemelham a uma coroa, por isso o nome “corona”. A Spike se subdivide em duas proteínas, a S1, necessária para se acoplar à célula do hospedeiro, e a S2, responsável por integrar as membranas do vírus às células hospedeiras e completar a infecção, conforme mostrado na figura abaixo. O que mais difere o Sars-Cov-2 dos demais coronavírus é a estrutura da S1 (BASSO, 2014; ALENCAR, 2021).

Figura – Mecanismo de infecção do Sars-Cov-2

Fonte: TEODORO JÚNIOR; CARNEIRO-RAMOS (2022)

Quando a pessoa é infectada pelo novo coronavírus o sistema imunológico entra em ação e produz anticorpos, tais como as imunoglobulinas IgA, IgM e IgG. O alvo principal desse sistema de defesa é a proteína Spike, pois ela causa a inflamação nas células no momento em que o vírus se acopla a elas (FIÚZA et al., 2020).

Com o surgimento do novo coronavírus investiram-se bilhões de dólares para acelerar o processo de desenvolvimento das vacinas contra a COVID-19. No entanto, mesmo esse investimento bilionário não possibilitaria a rapidez desejada. Por isso, foi preciso suprimir determinados procedimentos clínicos, que foram deixados para depois. Além disso, fases de ensaios clínicos foram aglutinadas em uma só. O resultado dessas estratégias foi que a primeira vacina estava pronta para uso emergencial apenas dez meses depois do surgimento da doença (LEINEWEBER; BERMUDEZ, 2021; OLIVEIRA; SILVEIRA, 2020; ANTUNES, 2021).

Naturalmente, essa velocidade e supressão de procedimentos resultariam em lacunas, fazendo de tais vacinas produtos ainda em desenvolvimento. Por isso era comum ver nas bulas das vacinas contra a COVID-19 declarações tais como essa da vacina da Pfizer, de dezembro de 2021:

Os dados disponíveis sobre a utilização de Comirnaty® em mulheres grávidas são limitados […] A administração de Comirnaty® durante a gravidez apenas deve ser considerada se os potenciais benefícios superarem quaisquer potenciais riscos para a mãe e para o feto (ANVISA, 2021).

Essa ausência de informações se deve ao tempo insuficiente de estudos clínicos relacionados às gestantes, sendo que alguns deles sequer haviam sido iniciados quando as vacinas foram liberadas para o público-alvo. Por motivos semelhantes, a Pfizer também admite em sua bula que desconhecia se a vacina é excretada no leite humano (MARTINS et al., 2021; SÁ et al., 2021).

4. As novas tecnologias utilizadas nas vacinas contra a COVID

As vacinas da COVID-19 trouxeram outra novidade: a fabricação de imunizantes com tecnologias jamais utilizadas em seres humanos ou vacinação em massa. São as chamadas vacinas de terceira geração, que já estavam sendo pesquisadas em anos recentes. Até antes do início da pandemia, a perspectiva era que tais vacinas seriam utilizadas em larga escala somente no futuro, porém isso mudou abruptamente com o aparecimento do novo vírus. Tais vacinas se tornaram a grande aposta para prevenir a COVID-19 (MENDES et al., 2020).

As vacinas de terceira geração são baseadas em manipulação genética, que faz parte do conceito de terapia gênica. São elas: as vacinas de vetor viral (recombinantes), as de DNA e as de RNA-mensageiro, podendo haver a combinação entre essas técnicas. Ressalte-se que alguns classificam as vacinas de vetor viral como sendo de segunda geração (KANO et al., 2007).

Dessas tecnologias, pode-se mencionar como exemplos a vacina da AstraZeneca, que utiliza a técnica de vetor viral, e a da Pfizer, que é de RNA-mensageiro. Não foram fabricadas durante a pandemia vacinas de DNA para a vacinação em massa, mas apenas em testes clínicos.

Até 2019 as vacinas de RNA-mensageiro jamais tinham sido utilizadas em seres humanos, mas apenas em animais (uso veterinário). As de DNA e vetor viral já tinham sido aplicadas em pessoas, mas somente em caráter experimental, durante estudos controlados, como foi o caso de vacinas contra a malária e o HIV. (WEBSTER; ROBINSON, 1997; KUTZLER; WEINER, 2008; DAY et al., 2016; SHARMA et. al., 2020; MENDES, 2020). Isso significa que não existia, até então, um histórico consolidado sobre o uso de tais vacinas, pois são tecnologias novas e recém-adotadas para aplicação em humanos.

De acordo com Braz et al. (2014), o funcionamento das vacinas gênicas consiste em introduzir genes ou seus fragmentos no músculo onde são aplicadas, os quais codificam antígenos potencialmente imunogênicos. Desse modo, o próprio corpo do inoculado passará a produzir os antígenos específicos que darão resposta imunológica ao vírus invasor:

[…] após a inoculação intramuscular, o DNA é incorporado às células musculares (miócitos) e/ou células apresentadoras de antígeno (APC). O DNA plasmidiano é internalizado pela célula e a transcrição do imunogene é iniciada utilizando o maquinário celular do hospedeiro. Em seguida, o RNA mensageiro é traduzido para que ocorra a síntese do antígeno proteico relacionado ao agente infeccioso. Alguns dos antígenos produzidos pelas células musculares são secretados para o espaço extracelular, onde podem tanto estimular linfócitos B a produzir anticorpos específicos como ser endocitados por outras células apresentadoras de antígenos (BRAZ et al., 2014).

Quanto à vacina de RNA-mensageiro, que já vinha sendo testada para o tratamento de câncer, ela consiste em se apropriar da maquinaria de translação celular para produzir proteínas com os efeitos farmacológicos desejados. No caso da COVID-19, o objetivo é que o RNA faça o próprio organismo da pessoa produzir a proteína S do coronavírus, a spike, induzindo a uma resposta do sistema imunológico, que ficará preparado caso haja uma infecção real. (ZAGALO, 2017; FIGUEIREDO et al., 2022).

Já as vacinas vetorizadas (de vetor viral) utilizam um vírus vivo considerado inofensivo que carrega uma informação genética do vírus que se pretende combater. São vacinas transgênicas, em que o vírus carreador ou de transporte é o vetor. (O adenovírus de chimpanzé é um dos vírus carreadores utilizados para tal fim). Quando o vetor chega com a informação às células humanas, estas dão uma resposta imunológica mediante a produção de anticorpos e outros mecanismos de defesa (URA et al., 2014; DICKS et al., 2012; HASANPOURGHADI, 2021).

As vacinas de DNA, por sua vez, consistem em clonar os genes das moléculas infecciosas do vírus agressor e inseri-los em um fragmento de DNA circular chamado plasmídeo, que em seguida é clivado com enzimas de restrição para permitir a inserção do gene de interesse que codificará o antígeno que estimulará a resposta ao agente agressor. Para haver uma produção em larga escala desse material o antígeno é introduzido em uma bactéria hospedeira, normalmente a Escherichia coli, resultando em uma proliferação bacteriana de DNA (RODRIGUES JÚNIOR et al., 2004).

Um exemplo desse tipo de vacina é uma que foi produzida contra a hepatite B (VrHB-IB), mediante uma técnica de DNA recombinante no qual foi introduzido um plasmídeo com a proteína HbS-Ag que fica na superfície do vírus da hepatite B, proteína que é previamente purificada e adsorvida em hidróxido de alumínio (WANDERLEY et al., 2019).

De uma maneira geral, a expectativa era que as vacinas gênicas fossem utilizadas em larga escala somente após muitos anos de pesquisas, conforme observou Linden (2010), ao mencionar as vacinas de DNA recombinante:

Finalmente, há uma forma peculiar de terapia gênica denominada vacina de DNA. Nessa, ao invés da utilização de uma proteína ou um vírus completo inativado, como se faz nas vacinas convencionais, o paciente recebe o gene que codifica uma proteína típica do agente agressor. Dessa forma, o organismo do paciente passará a fabricar permanentemente a proteína exógena, estimulando seu próprio sistema imune […].

(…)

Ainda estamos no limiar da história da terapia gênica e tudo o que se fez até hoje são os primeiros passos de uma longa e tortuosa caminhada (Flotte, 2007). Mas já há alguns sucessos pontuais que demonstram a viabilidade de incorporação da terapia gênica à prática médica. Os principais avanços, até o momento, encontram-se nas áreas de hemofilia, alguns tipos de câncer, síndromes de imunodeficiência combinada severa e certas retinopatias. (LINDEM, 2010).

Inclusive, a maioria das empresas dedicada a essas tecnologias de terapia gênica é recente, criadas após o ano 2000. Do total dessas empresas em 2017, 67% delas tinham menos de 10 anos de atividade. Nessa época, a utilização de vacinas genéticas para vacinação em massa em humanos ainda era uma possibilidade futura, tendo em vista os vários desafios e dificuldades para desenvolvê-las. (SOUSA; COSTA; COUTO, 2017; ALVES; VARGAS; BRITTO, 2013).

Por exemplo, embora as vacinas de vetor viral sejam de alta performance, elas não são produzidas com a mesma facilidade das demais, pois há dificuldades intrínsecas nessa plataforma. De acordo com Ura et al. (2014), se o inoculado eventualmente possuir anticorpos do vírus vetor, este será combatido pelo sistema imunológico e a vacina perderá eficácia. Além disso, se o vetor escolhido não for bem manipulado o seu gene poderá se integrar ao genoma da pessoa inoculada e causar câncer[2], conforme apontou, em 2014, o estudo de URA et al.:

[…] Apesar de sua eficácia, os vetores virais apresentam problemas inevitáveis que precisam ser abordados. Em um futuro próximo, vacinas baseadas em vetores virais poderão ser cada vez mais utilizadas para combater importantes doenças importantes, como o HIV-1 e a malária. Em alguns vetores, a expressão estável do gene de interesse é alcançada por meio de mecanismos de integração viral. A integração no genoma do hospedeiro pode levar ao câncer. Outro obstáculo ao uso clínico de vetores virais é a presença de imunidade pré-existente contra o vetor. Isso é causado pela exposição prévia ao vírus e pela produção de anticorpos neutralizantes que reduzem a eficácia da vacina.

O desenvolvimento de vetores virais requer um alto nível de segurança biológica para ganhar aceitação pública. Portanto, os vírus não patogênicos ou de baixa patogenicidade são frequentemente selecionados. Na maioria dos casos, os vírus são geneticamente modificados para reduzir ou eliminar a patogenicidade. Ademais, a maioria dos vetores virais possuem deficiências de replicação. Por exemplo, em vetores baseados em adenovírus, as regiões de codificação E1A e E1B, que são necessárias para replicação em células infectadas, são excluídas e substituídas pelo gene alvo (URA et al., 2014, tradução livre; ver também DUDEK; KNIPE, 2005).

Uma das razões porque as dificuldades das vacinas gênicas não desanimaram os pesquisadores durante a pandemia é porque produzi-las é mais rápido do que fabricar vacinas de vírus atenuado ou inativado, já que as vacinas genéticas não precisam de culturas do patógeno. São cultivadas em laboratório e utilizam apenas as sequências genéticas do vírus, que são facilmente copiadas e manipuladas visando à produção em larga escala (COHEN, 2022; REINHARDT et al., 2017).

Praticamente todas as técnicas existentes para fabricação de vacinas foram utilizadas no desenvolvimento de vacinas contra o coronavírus, desde as de vírus inativado, como foi o caso da vacina do Butantan (Coronavac), até as de RNA-mensageiro, como a da Pfizer. A única tecnologia que ainda não possuám vacinas para inoculação em massa contra a COVID-19 eram as vacinas de DNA, embora elas estejam sendo estudadas (SHARMA et al., 2020).

Seja qual for a tecnologia utilizada, o alvo de todas essas vacinas é a proteína Spike, mas com estratégias diferentes. Ao passo que as vacinas tradicionais estimulam o corpo a produzir anticorpos de defesa mediante a inserção de antígenos, as de RNA-mensageiro, por exemplo, fazem as células humanas produzirem a própria proteína Spike do coronavírus, estimulando constantemente a produção de anticorpos contra ela (OLIVEIRA et al., 2021).

A prática inédita de utilizar vacinas gênicas para combater uma doença respiratória despertou a preocupação de alguns pesquisadores durante a pandemia, porém eles foram ignorados ou até mesmo silenciados, como foi o caso até de um dos criadores da técnica de RNA-mensageiro. Mais detalhes nos artigos recomendados na introdução.

5. Conclusão

Não obstante a emergência sanitária ter acelerado a utilização dessas vacinas de terapia gênica, ainda é cedo para afirmar que foi uma escolha acertada aplicá-las em muitos milhões de pessoas, visto que elas são recentes e foram fabricadas muito rapidamente. Além disso, não faz muito tempo que havia afirmações segundo as quais ainda demoraria para tais vacinas serem aplicadas em larga escala. Aconteceu mais rápido do que se esperava.

De todo modo, ao considerar os potenciais benefícios de tais vacinas e o esforço que foi feito para aprimorá-las, provavelmente daqui a alguns anos elas serão a tecnologia padrão para a produção de vacinas, ao invés das de vírus atenuado ou inativado, mas isso quando todos os desafios forem vencidos.

Dentre tais desafios, há o fato de que vacinas intramusculares não produzem quantidades adequadas de imunoglobulinas A nas mucosas das vias respiratórias superiores, favorecendo assim a transmissão do vírus. Por isso que quem é vacinado com tais imunizantes continua transmitindo o vírus para outras pessoas. Uma das soluções que estão sendo pensadas é a utilização de vacinas nasais (CHOUDHARY et al., 2021; TIBONI et al., 2021; CREMONA et al., 2022).

REFERÊNCIAS

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Notas

[1] É esperado que pesquisas assim sejam feitas, já que algumas doenças novas têm surgido na China, fato atribuído a determinados hábitos alimentares dos chineses. Estudar tais agentes infecciosos pode ajudar na prevenção e tratamento de patologias potencialmente epidêmicas.

[2] Durante a pandemia, houve uma forte tendência para censurar ou desqualificar estudos que viessem a lançar alguma dúvida sobre essas novas vacinas, a ponto de periódicos se retratarem depois que publicavam algo assim. Por isso, examinar estudos de antes do aparecimento da COVID-19 pode ser especialmente útil, pois eles foram publicados quando ainda não havia tal receio.

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